ENDOMETRIOSIS

DEFINICIÓN
· Enfermedad ginecológica que se caracteiza por → glándulas endometriales y estroma fuera de ubicación normal

· Se observa principal- en:

1.       Peritoneo pélvic (princip)

2.       Ovarios

3.       Tabique recto-vaginal

4.       Vejiga (Raros)

5.       Pericardio

6.       Pleura

EPIDEMIOLOGÍA
· Predomina en ♀ edad fértil

· Pueden ser asintomáticas o ptar dolor de diverso grado

· Tejido endometrial dentro del miometrio→ adenomiosis o endometriosis in situ

· Principal método de Dx: laparoscopía c/ o s/ biopsia

· A través /- laparoscopía se ha descrito una incidencia de 1.6/1000 ♀ entre 15-49 años

· Estériles: prevalencia → 20-50%

· Las que ptn dolor pélvico→ 40-50%

ETIOLOGÍA (teorías)

Menstruación retrógrada

· La menstruación retrógrada hacia o a través de las trompas/ Falopio que diseminan posterior- el tejido endometrial hacia la cavidad peritoneal, invadiendo para luego desarrollar su propia irrigación con lo cual sobrevive y crece

· Las Px ptan: hiper-peristalsis y disperistalsis uterina generando→ >flujo endometrial

· En las amenorreas obstructivas hay una gran incidencia/ endometriosis que ↓ c/la des-obstrucción

Dismenorrea linfática

· Producto de la diseminación linfática o vascular del tejido endometrial, basada en→ ubicaciones inusuales: periné y región inguinal

· El retroperitoneo posee una circulación linfática abundante por ello, cuando no se identifican implantes peritoneales, si no, sólo lesiones retro-peritoneales, se dice que la diseminación es linfática

Metaplasia celómica

· Sugiere que el peritoneo parietal es un tejido pluripotencial que puede sufrir transformación metaplásica hasta convertirse en un tejido que es indistinguible del endometrial normal histológicamente

· Ovarios y cond. mullerianos son precursores del endometrio y derivan del epitelio celómico→ la metaplasia explicaría la endometriosis ovárica

· También incluye la teoría al peritoneo debido a su potencial proliferativo que posee el mesotelio peritoneal

· Esta teoría puede explicar la endometriosis en ausencia de menstruación en pre-menárquicas y post-menopaúsicas, también en varones que reciben estrógenos y se someten a orquidectomía por carcinoma prostático.

· Esta teoría se contradice debido a la ausencia de endometriosis en otros tejidos derivados del epitelio celómico

Teoría de la inducción

· Factores hormonales o biológicos inducen la diferenciación de ciertas células para generar + tejido endometrial

· Pueden ser exógenos o liberadas por el mismo endometrio

· In vitro: el epitelio del ovario tiene el potencial para transformarse en lesiones endometriósicas en rpta a los estrógenos

Dependencia hormonal

· El estrógeno se produce por los ovarios principal-, aunque también se produce por aromatización de andróg. ováricos y supra-renales

· Los implantes endometriósicos expresan:

Aromatasa (androstendiona→ estrona) y 17B hidroxiesteroide tipo 1 (estrona → estradiol)

· En las lesiones hay deficiencia de 17B hidroxiesteroide tipo 2 que desactiva los estrógenos.

· Intra-crinología: los estrógenos locales prod. en las lesiones tienen efecto biológico dentro del mismo tejido o célula

· Endometrio normal (no prod. aromatasa) en rpta a la progesterona produce abundante: 17B hidroxiesteroide tipo 2

· Con ello, se antagoniza los efectos estrogénicos en el endometrio normal durante la fase lútea /- menstruación.

· Mientras que en la endometriosis hay resistencia relativa a la progesterona que impide que se atenúe el estímulo estrogénico

· Prostaglandina E2 → inductor más potente/- actividad/- aromatasa en las células/ estroma endometrial

· Aromatasa→ estradiol→ cicloOxigenasa 2→ PGE2 en las células endoteliales del útero

· Por ello, los inhibidores/ aromatasa se usan en casos resistentes al tto estándar

Participación del sistema inmune

· El tejido endometrial y menstrual cuando llega a la cavidad peritoneal es eliminad por macrófagos, linfocitos y NK

· Por ello, la alteración del sist. inmune en presencia de menstruac. retrógrada es una forma que explica el desarrollo/- enfermedad.

· Tejido endometriósic→ pta alterac:

1.    Sist. inmune (humoral y celular)

2.    Señalización (fact/crecim. y citocinas)

· En la endometriosis→ ↑macrófagos produce proliferación de la endometriosis, cuando se esperaría que sea una rpta inhibitoria.

· Un estudio mostró que los monocitos de ♀ c/endometriosis estimulaban la prolifer./ células endoteliales

· El problema no es la cantidad de población/| macrófagos, sino que está alterada su función que permite la proliferación del tejido endometriósico.

· En la endometriosis no se modifica # linfocitos en el líquido peritoneal

· El líquido peritoneal en la endometriosis suprime la actividad de los linfocitos citolíticos.

· En ♀ sanas o c/endometriosis el # total/ linfocitos en sangre periférica es normal, mientras que en la endometriosis el líquido peritoneal tiene ↑ el # linfocitos

· Actividad/| linfocitos T contra el endometrio es deficiente

· En un estudio, presentaron anticuerpos IgG e IgA contra tejidos endometriales y ováricos en: suero, secreción cervicouterina y vaginal

· ↑ IL-1B. La IL-6 ↑ en las células del estroma endometrial en esta enf.

· La IL-6 > 2 pg/ml (sérica) y el FNT-α > 15 pg/ml (líq. peritoneal) sirve para detectar esta enfermedad.

· También la IL-8 está elevada estimulando la proliferación/ células del estroma endometrial

· Otros factores de crecimiento y citocinas involucrados:

1.       Proteína quimiotáctica/ monocitos (ej. RANTES que atrae monocitos)

2.       ↑ citocinas es proporc. a la gravedad/- enferm.

3.    Fact/ crecim/ endot. vasc. (↑ junto c/estradiol /| células/ endometrio y en macrófag/ líquid       periton)

FACTORES DE RIESGO

Predisposición familiar

· > incidencia en familiares/ 1° grado, que sugiere un patrón/ transmisión multi-factorial.

· Px c/familiar /1°grado c/endometr. → padecen endometriosis grave (61%) y en casos s/familiar/1° grado enfermas → 24%

Mutaciones genétic. y polimorfismos

· Alteración del cromosoma: 10q26, 20p13: EMX-2 (transcripción p/desarrollo/ aparato reproductor) y PTEN (supresor/ tumores)

· Alteraciones en los genes que codifican: IL-15, glucodelina, proteína Dikkopf-1, semaforina E, aromatasa, receptor/ progesterona y factores angiogénicos

· Alterac./| ácidos nucléicos explican en parte la aparic/ adenocarcinom endometriales/ ovario.

Defectos anatómicos  

Toxinas ambientales

CLASIFICACIÓN Y UBICACIÓN DE LA ENDOMETRIOSIS

· Clasificación de American Society for Reroductive Medicine (1997) describe: extensión/- enfermedad, diferencia entre la variante superf. e invasora, establece relación entre los resultados clínicos y quirúrgicos, describe las lesiones como: blancas, rojas o negras.

· Mediante la forma /| implantes es posible anticipar alguna actividad bioquímica dentro del mismo.

· Sus limitaciones → no permiten anticipar en forma precisa la posibilidad de embarazo después del tto.

· Clasificac./- escala/ endometriosis:

1.    Fase I: enf. mínima c/implantes aislados y s/adherencias signific.

2.    Fase II: leve, implantes < 5 cm y diseminados en el peritoneo y ovarios. No hay adherencias significativas.

3.    Fase III: moderada, múltiples implantes superf. y profundos. Adherencias peritubal y periováricos pueden ser evidentes.

4.    Fase VI: grave, pta. múltiples implantes superf. y prof. con endometriomas ováricos grandes.

UBICACIONES ANATÓMICAS

· En pelvis y en otras superficies peritoneales extrapélvicas.

· Es frecuente que sea en los ovarios, peritoneo pélvico, el fondo de saco y ligamentos utero-sacros.

· También en el tabique recto-vaginal, uréteres

· Rara vez: vejiga, pericardio, cicatrices Qx y pleura.

· Endometriosis:

1.    urinaria→ hematuria e irritación cíclica.

2.    Recto→ hemorragia rectal cíclica

3.    Pleura→ neumotórax y hemoptisis cíclicas

· No se pta en el bazo.

· Endometriosis ovárica→ quistes ováricos color café oscuros, café oscuro c/líquido achocolatado y c/ un lóbulo (pequeños) o varios (grandes).

· Se piensa que los endometriomas ováricos resultan /- invaginación /- corteza ovárica y la posterior incorporación posterior/ restos menstruales que estaban en la superficie ovárica

CLÍNICA

· Dolor pélvico (cíclico o crónico) Puede ser considerado por citocinas pro-inflamatoria y prostaglandinas liberadas por implantes endometr. hacia el líquido peritoneal, el dolor se relaciona con la profundidad/- invasión. El dolor es causado por la invasión/ nervios por pte/| tejidos endometriósicos que desarrollarán fibras nerviosas sensitivas simpátic. y también la sensibilidad central, esto genera hiper-excitibilidad en las neuronas y dolor incesante a pesar/- extirpación Qx. La hiper-inervac./- endometriosis intestinal infiltrante profunda que puede explicar el dolor intenso.

Dismenorrea

· Aparece entre las 24-48 hr antes/- menstruación y tiene mala rpta a los aines y ACOC.

· La endometriosis profunda e infiltrante se extiende +allá/ 5 cm por debajo/- superficie peritoneal

Dispareunia

· Es causada por un tabique recto-vaginal o un problema/| ligamentos utero-sacros.

· Durante el coito la distensión/| lig. utero-sacros enferm. desencadenan molestias. Algunas ♀ la presentan desde el 1° coito y debe sospechar que sea provocada por endometriosis cuando el dolor aparece varios años después/ una vida sexual sin incomodidad.

Disuria

· Disuria (dolor), polaquiuria (cíclica) y urgencia miccional

Disquecia

· La defecación dolorosa es < frecuente y refleja la afectación del recto sigmoide por endometriosis pueden ser crónicos o cíclicos que a veces vienen c/: estreñimiento, diarrea o hematoquecia cíclica.

Dolor cíclico

· Síntom +frec. →dolor pélvico crónic

· Lesiones en el tabique recto-vaginal/ lig. utero-sacros→ dolor se irradia al recto o la región lumbar.

· La endometriosis peritoneal posterior o lesión del N. ciático → se irradia a la pierna → provoca ciática cíclica.

· En algunos casos desarrolla cicatrices abdom./ proced. Qx (interv. uterinas o cesáreas, aunque en otras no se relacionan c/Cx)

Esterilidad

· La incidencia en ♀ c/ sub-fertilidad es/ 20-30%

· Las ♀ estériles tienen > incidencia de endometriosis que las ♀ fértiles.

· Las adherencias causadas pueden entorpecer la captación y el transporte normal del ovocito por medio/- trompa/ Falopio.

· También pta defectos sutiles que intervienen en la patogenia/- infecundidad (alteración ovárica, inmunitaria y de implantación)

Efectos sobre la folículo-génesis y la embrio-génesis

· ↓ blastómeras por embrión

· ↑ índice/ detención del desarrollo embrionario

· ↓ capacidad ovocitos/ desarrollo

· ↓ # gametos

Cambios endometriales

· La actividad inflamatoria y de citocinas pueden intervenir en la infecundidad.

· Los gametos masculinos pueden ser fagocitados por macrófagos femeninos.

· Alterac./- penetración/ espermat en la zona pelúcida.

Cambios endometriales

· Hay una expresión deficiente/- integrina αvB3 en el endometrio en fase de peri-implantación en la endometriosis relacionada con < receptividad uterina.

Otros factores

Obstrucción intestinal

· Obstrucción intestinal, afecta: intestino delgado, ciego, apéndice o colon recto-sigmoide y ocasiona la obstrucción.

· El ataque se circunscribe a la subserosa y muscular propia, en casos severos la afectac transmural del intestino genera un cuadro y radiológico compatible con cáncer.

DIAGNÓSTICO

Exploración física

· Circunscrita a órganos pélvicos. y general- se ptan. anormalidades en la inspección visual.

· La endometriosis en el periné o en la región peri-anal es rara.

Exploración con espejo vaginal

· No suele revelar $ endometriosis, aunque en algunos casos se pta lesiones violáceas o rojizas en el cuello uterino o en el fondo de saco posterior/- vagina.

Exploración bimanual

· Revela nódulos en los lig. útero-sacros y la hipersensib. refleja una endometriosis activa o cicatrices a lo largo del ligamento

· Revela un útero fijo, doloroso en retro-versión o un fondo/ saco uterino posterior firme y fijo.

· Un estudio mostró nódulos pélvicos secund. a la endometriosis y que se identifican +fácil- por la exploración bimanual durante la menstruación.

LABORATORIO

Ca125

· Esta molécula se ha detectado en epitelio/ trompa/Falopio, endomet, endocérvix, pleura o peritoneo.

· Ca125 pto.: S: 28% y una E: 90%

Ca19-9

· Ca19-9: gluco-proteína antigénica que demuestra relacionarse c/la gravedad/- enfermedad.

· Proteína placentaria sérica 14

· IL-6 → > 2pg/ml (sérica)

· TNF-α → > 15 pg/ml (líq. peritoneal)

ESTUDIO DE IMÁGENES

Ecografía

· La eco transvaginal y trans-abdominal sirven para valorar la endometriosis y son inadecuadas en → casos superficiales y adherencias

· La endometriosis se Dx por eco transvaginal si su Ø es 20 mm o +

· Otras características: tabicaciones gruesas, engrosamiento parietal y focos murales ecógenos.

· La eco transvaginal c/doopler → pta flujo alrededor del quiste, pero no dentro del él.

Tomografía computarizada

· Múltiples cortes tomográficos c/la distención del colon por enteroclisis hídrica para identificar la presencia y la profund./| lesiones intestinales.

Resonancia magnética

· Los nódulos pequeños se detectan como lesiones c/señales/ gran intensidad en las secuencias ponderadas en T-1

Laparoscopía diagnóstica

· Comprenden: lesiones endometriósicas definidas, endometriomas y adherencias.

· Ubicación típica: órganos pélvicos y peritoneo.

· Pueden ser: rojo, blanco y negro.

· Lesiones oscuras→ hemosiderina (que se deposita c/los restos menstruales atrapados)

· Lesiones blancas y rojas→ relac. c/endometriosis

· Las ampollas lisas en superficies peritoneales, orificios en peritoneo o lesiones estrelladas planas cuyas puntas están formadas por tejido cicatricial.

· Los síntomas dolorosos casi no guardan relación con hallazgos laparoscópicos

Análisis histo-patológico

· Para el Dx histológico se necesita la presencia de glándulas y estroma endometriales fuera/- cavidad uterina.

· Se observan depósit/ hemosiderina y metaplasia fibro-muscular.

· Lesiones rojas→ son vascularizadas

· Lesiones blancas→ fibrosis c/pocos vasos

TRATAMIENTO

· Dependen/- gravedad/| síntomas, ubicación, los objetivos del tto y el deseo/ conversar la fertilidad

Conservador

· Dolor: aines→ inhiben los cox-1 y 2. El tipo cox-2→ estimulan a las PG que participan en el dolor y en la inflamación/- endometriosis.

· Por el riesgo cardiovascular→ con inhibidores cox-2→ se deben usar en dosis bajas.

ACOc

· Piedra angular del tto del dolor

· Inhiben la liberac./ gonadotrofinas al reducir el flujo menstrual y estimular la decidualización

· ↓# fibras nerviosas

· ↓ factor/ crecimiento nervioso

· ↓frecuencia/ dismenorrea→ régimen contínuo cuando no tienen alivio c/la administrac. cíclica/ ACOc

Progestágenos

· Antagonizan los efectos estrogénicos, provocan decidualización inicial y atrofia endometrial ulterior.

· ↓ # fibras nerviosas y también

↓ factor/ crecimiento nervioso en las lesiones endometriósicas.

· Acetato/ medroxiprogesterona (depósito por vía oral)

· Levonorgestrel (liberador de dispositivo intrauterino)

· Efectos colaterales por dosis elevadas de MPA: acné, edema,     ↑ peso y hemorragia menstrual irregular.

Antagonistas/- progesterona

· Se unen a los receptores de dicha hormona y los inactiva.

· Mifepristona, la FDA→ terminar el embarazo.

· ↓dolor pélvico y extensión /- endometriosis (6 meses, 50mg VO)

Moduladores selectivos/ sus receptores

· Pueden activar o inactivar los receptores en forma variable dentro de diferentes tejidos.

Andrógenos

· Danazol

· Se dejó por sus reacciones adversas de tipo androgénico.

· Su mecanismo de acción suprime la cúspide/- hormona luteinizante en la mitad del ciclo→ creando un estado anovulatorio crónico.

· Crea un estado hipo e hiperestrogénico que provoca atrofia endometrial en los implantes

· Efectos colaterales: acné, bochornos, hirsutismo, alteraciones de lípidos, voz ronca, > nivel de enzimas hepáticas y cambios/ánimo

· Danazol→ 600-800mg c/24hr VO

Agonistas de la GnRH

· La liberación pulsátil endógena de GnRH → genera secreción intermitente/- hipófisis anterior que ocasiona la liberación hipofisiaria de gonadotrofinas c/esteroidogénesis.

· La administración continua, no pulsátil de GnHR genera desensibilización hipofisaria y pérdida posterior/- esteroideogénesis ovárica.

Tratamiento de refuerzo

· A largo plazo los efecto del hipoestrogenismo genera: bochornos, insomnio, ↓apetito sexual, sequedad vaginal y cefalea.

· La BDM/- columna y /- cadera ↓ con 3 a 6 meses/ administración del agonista.

· Se puede agregar estrógenos al agonista de GnRH p/contrarrestar la pérdida ósea  (tto de refuerzo)

Antagonista de la GnRH

· Tienen la capacidad de suprimir inmediata- la producción de gonadotropinas.

Inhibidores de la aromatasa

· El tejido endometrial produce local- aromatazac/| estrógenos circulant.

· El tto. produce alivio del dolor, ↓ tamaño/| lesiones y ↓6%  BMD /- columna lumbar después/ 9 meses de tto.

Tto quirúrgico del dolor por endometr.

· El dx /endometriosis es por laparosc

Resección de endometriomas

· Prod. ↓ reserva folicular ovárica.

Neurectomía pre-sacra

· La sección/| N. pre-sacros del triáng inter-ilíaco proporciona alivio del dolor pélvico crónico después/12 meses/- neurectomía.

Ablación del N. uterino por laparoscop

· No hay evidencia de que este tto sea eficaz p/tratar el dolor.

Abordaje por vía abdominal/laparosc.

· La laparosc. es superior al abordaje Qx. en tumores ováricos benignos.

Histerect c/salpingoooforect. bilat

· Método defin. y +eficaz en Px que no desean conserv. su func. reprod.

Tto./- esterilidad por endometriosis

No se ha demostrado que el tto. p/el dolor→ sea eficaz p/↑ fecund.